بینش مولکولی جدید در مورد اثرات ضد توموری داروی متفورمین
محققان یک مکانیزم مولکولی محافظ بافت اپیتلیال را کشف کردند، این کشف می‌تواند مکانیزم تأثیر متفورمین را در حفظ توانایی سد دفاعی اپیتلیال در برابر عفونت‌ها، مقاومت در برابر التهاب و سرکوب تومورها را توضیح دهد.
محققان می گویند: این یافته‌ها می‌تواند به توضیح عملکرد متفورمین در سرکوب تشکیل تومور در بافت اپی تلیال کمک کند. نتایج تحقیقات دانشمندان دانشکده‌ی پزشکی دانشگاه کالیفرنیا در مجله‌ی eLife منتشرشد.
این مطالعه مربوط به سلولهای بافت اپی تلیوم است یکی از چهار نوع بافت اصلی در انسان- سایر بافت‌ها عبارتند از:بافت همبند، عضلانی و بافت عصبی- که حفره‌ها و ارگانهای مختلف بدن و سطوح صاف را می‌پوشاند.
یک ویژگی مشترک در تمام سلولها وجود دارد که به آن پلاریتی یا قطبیت می‌گویند که یک سازمان دهی نامتقارن از اجزاء و شکل سلولی است. بدون این ویژگی، سلولهای اپی تلیال نمی‌توانند به خوبی اعمال تخصصی خود را مانند حفظ سد محافظتی در برابر سموم، عوامل بیماریزا و التهاب انجام دهند. از دست رفتن قطبیت سلولهای اپی تلیال می‌تواند سبب ایجاد نقص در این سد شود و منجر به اختلال در عملکرد این ارگان و توسعه‌ی تومورها گردد.
در مطالعه‌ی اخیر مکانیزمی که پیش از این کشف نشده بود، شناسایی گردید. این مکانیسم سبب تقویت ساختار و اتصالات محکم (tight junctions) بین سلولهای اپی تلیال می‌شود بطوریکه می‌تواند این سد را حفظ کند.
متفورمین مسیر LKB1-AMPK stress-polarity را فعال می‌کند
مطالعات قبلی نشان داده‌اند داروی متفورمین به توانایی سد اپی تلیال در برابر عوامل استرس‌زا مانند التهاب، عفونت(sepsis)، کمبود اکسیژن(هیپوکسی) و میکروب‌های مضر کمک می‌کند، این دارو همچنین به این سد در برابر سرکوب تومورها کمک می‌نماید.
سایر مطالعاتی که در حدود 10 سال پیش منتشر شده‌اند، نشان دادند یک مسیر" استرس- قطبیت" وجود دارد که تنها زمانی فعال می‌شود که سلولهای اپی تلیال تحت تنش و استرس قرار گیرند. این مسیر هنگامی فعال می‌شود که آنزیمی بنام AMPKکه از قطبیت سلولی تحت شرایط استرس محافظت می‌کند، توسط یک مولکول سرکوبگر تومور بنام LKB1تحریک شود.
نویسنده‌ی ارشد این مطالعه پرفسور Ghoshاز دپارتمان پزشکی سلولی و مولکولی توضیح داد که جهش‌های LKB1به عنوان یک مولکول سرکوبگر تومور منجر به بروز سرطان و از دست رفتن قطبیت سلولی می‌شوند، در طول ده سال گذشته این سوال که چگونه مسیر سنجشگر انرژی LKB1-AMPK، پلاریتی سلول را در هنگام استرس حفظ می‌کند، بی پاسخ مانده بود. درعین حال تحقیقات بعدی نشان داد که متفورمین دارویی که به عنوان خط اول درمان دیابت نوع 2 شناخته می‌شود، فعال کننده‌ی مسیر استرس- قطبیت LKB1-AMPK است.
متفورمین از طریق فسفوریلاسیون GIV عمل می‌کند
در این مطالعه پرفسورGhoshو همکارانش مکانیزیم های دخیل در اثر ضد توموری متفورمین را در مسیر LKB1-AMPKبررسی کردند. آنها دریافتند که این مسیر به یک مولکول تأثیر پذیر کلیدی از مولکول AMPK وابسته است، این مولکول پروتئینی بنام GIV- Girdin می باشد.
پروتئین GIV- Girdinخود از طریق فرآیندی بنام فسفوریلاسیون (افزودن گروه فسفات به مولکولهای شیمیایی) فعال می‌شود.
محققان با استفاده از سلولهای اپی تلیال قطبی در محیط کشت نشان دادند که بیشترین تأثیرات مفید متفورمین برAMPK از طریق فسفوریلاسیون GIV و تأثیر آن بر اتصالات محکم در لایه‌ی اپی تلیال رخ می‌دهد. در مجموعه ی دیگری از آزمایشات، محققان دریافتند که فواید اثرات متفورمین در فعال سازی AMPK عملاً درغیاب فسفوریلاسیون GIV ناپدید می‌گردد، که نتیجه‌ی آن منافذی در سد اپی تلیال و نهایتاً از بین رفتن این سد است.
در نهایت محققان نشان دادند که در انواع جهش یافته‌ی GIV که در سرطان کولون یافت می‌شود فسفوریلاسیون GIV توسط AMPK انجام نمی گردد و منجر به رشد سلولهای سرطانی می‌شود.
بطور خلاصه، با شناسایی GIV- Girdin به عنوان یک لایه‌ی کلیدی در مسیر استرس- قطبیت دانشمندان توانستند از یک لایه ی دیگر از این معما رمزگشایی کنند. با این بینش جدید در مورد اثر متفورمین در محافظت از لایه‌ی اپی تلیوم و عملکرد ضد توموری آن، دانشمندان می‌توانند مطالعات بهتری را برای ارزیابی کامل مزایای این داروی نسبتاً ارزان، طراحی کنند.
منبع:www.medicalnewstoday.com/articles/314520.php